Em uma década, entre 2005 e 2015, o número de pessoas com o transtorno subiu 18,4% no mundo todo, segundo o último relatório da OMS sobre o tema. Só no Brasil, 5,8% dos habitantes sofrem com a doença, a maior taxa do continente latino-americano.

Apesar de existirem várias terapias com medicamentos e tratamentos psicológicos eficazes para o distúrbio, em uma parcela dos portadores – entre 10% e 30% – elas fazem pouco ou nenhum efeito.

Essas pessoas têm a chamada depressão resistente ao tratamento, também conhecida como refratária ou não responsiva.

"É quando o paciente, após tratamento com duas classes diferentes de antidepressivos, por mais de seis semanas e em doses terapêuticas, não apresenta melhora", explica o psiquiatra Wagner Gattaz, coordenador do Laboratório de Neurociências do Instituto de Psiquiatria (IPq) da Universidade de São Paulo (USP).

Segundo o médico, as causas ainda não são totalmente conhecidas – assim como as da própria depressão. Uma das explicações é a grande variabilidade individual no destino do medicamento depois que ele é tomado.

"Essa variabilidade começa no estômago e no intestino, determinando o quanto do medicamento será absorvido e irá para a corrente sanguínea. Alguns indivíduos absorvem mais, o que lhes garante um resultado melhor, e outros menos", comenta.

Também há diferenças individuais quando a droga chega ao cérebro: "O alvo dos antidepressivos são as conexões nervosas, nas quais predominam diferentes substâncias neurotransmissoras, como serotonina, noradrenalina e dopamina. Só que tanto a produção desses neurotransmissores quanto a sensibilidade dos seus receptores variam de pessoa para pessoa".

Fora isso, tem-se a variabilidade individual na velocidade com quem os medicamentos são metabolizados no fígado.

Em cerca de 70% das pessoas, a metabolização se dá em ritmo normal. Nos 30% restantes pode ocorrer de forma ultrarrápida, não dando tempo para o remédio fazer efeito; ou lenta, acumulando a droga no organismo e provocando diversos efeitos colaterais.

"Sabemos que fatores relacionados à farmacocinética (ciência que estuda o caminho percorrido pelos remédios no corpo humano, desde a ingestão até a excreção) e à farmacodinâmica (estudo do mecanismo de ação dos fármacos com os seus receptores) determinam as diferenças entre as pessoas na resposta e reação aos antidepressivos", acrescenta Gattaz.

Antônio Geraldo da Silva, presidente da Associação Psiquiátrica da América Latina (APAL) e superintendente da Associação Brasileira de Psiquiatria (ABP), destaca ainda outra hipótese para a resistência aos tratamentos da depressão.

"Temos disponíveis, basicamente, os antidepressivos 'inibidor seletivo de recaptação de serotonina', 'inibidor seletivo de recaptação de noradrenalina', 'duais', 'dopaminérgicos', 'tricíclicos', 'tetracíclicos', 'inibidores da monoamina oxidase', 'melatoninérgicos' e 'carbonato de lítio', esse usado como estabilizador de humor, mas que também tem ação antidepressiva. Quando o paciente não responde a nenhum deles, sozinhos ou combinados, talvez seja pelo fato de que, no seu caso, o medicamento precisaria atuar junto a alguma outra substância cerebral que ainda não conhecemos ou não identificamos", analisa.

O que também pode comprometer o resultado do tratamento são doenças associadas, como distúrbios da tireoide, dores crônicas e transtorno bipolar, e o uso conjunto de outros medicamentos.

Embora a depressão resistente seja um pouco mais difícil de ser tratada, existem ferramentas. Uma delas é o teste farmacogenético, que faz uma análise do DNA para verificar quais os remédios mais adequados para cada pessoa e os que ela terá intolerância.

"Esse exame aumenta a probabilidade de um acerto de medicamento ou dá a orientação para um ajuste de dose", afirma Gattaz.

No Brasil, são vários os laboratórios que o realizam. Alguns coletam amostras de saliva ou de mucosa bucal e outros de sangue.

"Aqui, fazemos através do sangue. Analisamos os genes do grupo de enzimas citocromo P450, responsáveis pela metabolização dos medicamentos no fígado, e, a priori, conseguimos identificar se o paciente é um metabolizador ultrarrápido ou lento", diz o especialista do IPq-USP.

Além disso, existem as terapias somáticas, que devem ser associadas às farmacológicas. Uma delas é a estimulação magnética transcraniana (EMT), técnica não invasiva que estimula o cérebro com ondas magnéticas, modulando os neurotransmissores.

Para obter um bom resultado são realizadas 20 sessões, inicialmente diárias. "A aplicação é feita com o paciente acordado e a partir da 10ª ele já começa a apresentar melhora", informa Gattaz.

Outra opção é a eletroconvulsoterapia (ECT), que, através de uma baixa corrente elétrica, induz à convulsão e, assim, provoca alterações químicas no cérebro.

"Esse método provoca a despolarização da membrana neuronal, abrindo canais de comunicação entre os neurônios", comenta Silva, da ABP.

"O problema é que ele ainda é muito estigmatizado no Brasil, visto como uma forma de castigo. Porém, é seguro e seu sucesso terapêutico tem sido destacado por diversos estudos", complementa.

Na ECT, a aplicação é feita com o paciente anestesiado. São realizadas de 9 a 12 sessões, de duas a três vezes por semana. "Algumas pessoas apresentam sinal de melhora já na primeira sessão, mas para o efeito ser completo é preciso fazer o tratamento todo", aponta o médico.

Vale salientar que tanto a EMT quanto a ECT não são indicados para todos os casos, e que apenas o psiquiatra pode avaliar a necessidade individualmente.

Em breve, uma nova alternativa de tratamento para quem tem depressão resistente deve chegar ao Brasil: o spray nasal de escetamina, substância derivada do anestésico cetamina.

"Ele tem ação ultrarrápida e boa tolerância", afirma Gattaz. Para se ter uma ideia, enquanto os comprimidos levam de duas a três semanas para fazer efeito, essa droga já se mostra eficaz nas primeiras 24 horas após a primeira aplicação.

O seu mecanismo de atuação é diferente dos antidepressivos tradicionais. Enquanto os atidepressivos tradicionais aumentam quantidade de neurotransmissores relacionados à sensação de prazer e bem-estar, o spray age sobre o glutamato, molécula da rede neural, estimulando áreas do cérebro ligadas às emoções.

Nos Estados Unidos, o fármaco foi aprovado em março deste ano pela Food and Drug Administration (FDA), órgão de fiscalização e regulamentação de alimentos e remédios. E, lá, só é administrado sob supervisão médica.

Por aqui, está sob análise da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e aguarda aprovação para ser lançado comercialmente.

"Esse medicamento será um avanço enorme, acredito que a quarta revolução no tratamento da depressão. A primeira foi a ECT, nos anos 1930; a segunda, os antidepressivos tricíclicos, nos anos 1950, e a terceira, os inibidores seletivos de recaptação de serotonina", complementa o psiquiatra do IPq-USP.